Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) correspondent à un petit groupe de patients atteints d’une forme génétiquement déterminée de myasthénie avec début précoce (généralement dans la petite enfance ou à la naissance). On classe ces syndromes d’après le siège de l’atteinte de la jonction neuromusculaire : présynaptique, synaptique ou post-synaptique. Une dizaine de gènes, plus souvent récessifs que dominants, sont responsables des SMC. Le syndrome du canal rapide est un SMC de transmission autosomique récessive dans lequel le récepteur de l’acétylcholine (RAch) muté est le siège d’anomalies de fonctionnement qualitatives : l’ouverture du canal associé au RAch est trop brève.
Dans un article publié en septembre 2011, une équipe anglaise d’Oxford a colligé les données cliniques, électrophysiologiques et génétiques de douze patients atteints de cette maladie et appartenant à dix familles, pour l’essentiel originaires des Iles Britanniques. Une mutation de la sous-unité epsilon du récepteur (L121P) causait le phénotype “ canal rapide” chez la plupart des patients (11 sur les 12 de l’étude) alors que la deuxième mutation, nécessaire à l’expression du phénotype, était de nature plus variée. La première pourrait constituer un effet fondateur. Les symptômes cliniques étaient en général précoces et sévères, et plutôt de type bulbaire (troubles de déglutition, troubles respiratoires).

Palace J, et coll. Clinical features in a series of fast channel congenital myasthenia syndrome. Neuromuscul Disord., 2011 (Sept).

Les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC) correspondent à un petit groupe de patients atteints d’une forme génétiquement déterminée de myasthénie avec début précoce (généralement dans la petite enfance ou à la naissance). On classe ces syndromes d’après le siège de l’atteinte de la jonction neuromusculaire: présynaptique, synaptique ou post-synaptique. Une dizaine de gènes, plus souvent récessifs que dominants, sont responsables des SMC.
Dans un article publié en octobre 2011, un consortium international rapporte les données cliniques et électrophysiologiques des patients ayant contribué à l’identification très récente d’un nouveau gène responsable d’une forme autosomique récessive de SMC, le gène GFPT1. Chez les 24 patients de l’étude, le phénotype était invariablement celui d’une “myasthénie des ceintures” en référence au phénotype de myopathie des ceintures (LGMD). Le début des troubles était généralement plus tardif que dans les autres SMC. Les troubles oculaires ou faciaux étaient au second plan. La majorité des patients concernés présentait une accumulation d’agrégats tubulaires au niveau de leur muscle, ce qui en fait un signe distinctif, mais non spécifique, par rapport aux autres SMC. Les agrégats tubulaires sont des formations dérivées des T-tubules du sarcomère mais dont la spécificité et la signification pathologique reste discutées.
Les auteurs proposent le terme de “syndrome myasthénique congénital avec agrégats tubulaires“ pour cette nouvelle entité dont le classification physiopathologique (pré-, synaptique, ou post-synaptique) reste à établir.

Guergueltcheva V, et coll. Congenital myasthenic syndrome with tubular aggregates caused by GFPT1 mutations. J Neurol., 2011 (Oct).

Les myopathies myofibrillaires sont des maladies neuromusculaires relativement rares rencontrées essentiellement chez l’adulte. Elles sont caractérisées histologiquement par une désorganisation du réseau myofibrillaire, d’où leur nom. D’individualisation récente et de transmission majoritairement autosomique dominante, ces myopathies à l’origine d’un déficit musculaire de topographie préférentiellement distale restent hétérogènes tant sur le plan génétique que clinique. Si les formes liées aux gènes codant la desmine et l’alpha-B-cristalline sont plus précoces et s’accompagnent d’une cardiopathie arythmogène, celles liées aux autres gènes (ZASP, FLNC ou MYOT) sont plus tardives avec une atteinte cardiaque inconstante.
Dans un article publié en septembre 2011, un groupe de myologues français rapportent le cas d’une famille nombreuse d’origine algérienne chez qui le diagnostic de myopathie myofibrillaire par déficit en en alpha-B-cristalline a été établi. L’élément déterminant ayant conduit au diagnostic a été une cataracte d’apparition relativement précoce chez deux individus atteints (l’alpha-B-cristalline est exprimée précisément dans le cristallin). Le phénotype musculaire était, une fois de plus, très sélectif avec une atteinte préférentielle des muscles péroniers et des muscles pharyngés et/ou laryngés. L’évolution s’avère très lente. La mutation R120G retrouvée dans le gène CRYAB a fait l’objet d’études complémentaires in silico. Il s’agit de la deuxième famille décrite en France avec ce déficit protéique très particulier et très rare.

Sacconi S, et coll. A novel CRYAB mutation resulting in multisystemic disease. Neuromuscul Disord., 2011 (Sept).

La myosite à corps d’inclusions (ou IBM) est une myopathie de type inflammatoire au même titre que la polymyosite ou la dermatomyosite. D’origine auto-immune, elle survient plus volontiers chez la  personne âgée et est peu sensible aux traitements médicamenteux (corticothérapie et/ou immunosuppresseurs). Son diagnostic se fait au vu du contexte clinique et de lésions histologiques évocatrices (vacuoles bordées, infiltrats inflammatoires). Un consortium franco-anglais s’est récemment constitué autour des équipes d’Oxford et de la Salpêtrière afin d’optimiser le suivi et le traitement de cette myopathie.
Dans un article publié en octobre 2011, les membres du consortium font état d’une cohorte rétrospective de 136 patients atteints d’IBM, âgés en moyenne de 61 ans et dont le diagnostic a été établi entre 1990 et 2008. Parmi eux, 37% avaient perdu la marche après une durée d’évolution moyenne de 14 ans. Outre les scores fonctionnels classiques (Walton, Rivermead Mobility index), les auteurs insistent sur l’intérêt du score composite de déficit musculaire de l’IBM (IWCI), mis au point par le consortium et qui décroit progressivement avec le temps. Un peu plus de la moitié des personnes ont reçu ou recevaient un traitement par corticoïdes associé ou non à des immunosuppresseurs, et/ou à des injections d’immunoglobulines. Ce sont ces personnes qui présentaient plutôt les scores de sévérité les plus mauvais. Les auteurs confirment l’âge tardif de début de cette myopathie, sa résistance aux traitements classiques, et plaident pour l’utilisation de ce nouveau score IWCI en vue d’essais thérapeutiques.

Benveniste O, et coll. Long-term observational study of sporadic inclusion body myositis. Brain. 2011 (Oct).

La dermatomyosite (DM) est une myopathie de type inflammatoire. D’origine auto-immune, elle entraine un déficit musculaire d’importance variable avec au début de la maladie une augmentation très importante des enzymes musculaires (CPK). Les cliniciens prenant en charge ce type de patients et participant à des essais thérapeutiques sont regroupés au sein d’un consortium international appelé PRINTO (Pediatric Rheumatology International Organization).
Dans un article publié en octobre 2011, le groupe PRINTO s’est intéressé à la présentation clinique et au devenir sous traitement de 146 jeunes patients chez qui le diagnostic de DM était récent (primo-DM) et 130 autres atteints d’une DM plus ancienne, en poussée. Des comparaisons ont également été faites au niveau des différentes zones géographiques dont étaient issus les patients, tant les protocoles thérapeutiques pouvaient varier d’un pays à l’autre. Il apparaît clairement que les patients primo-DM présentaient une forme de la maladie plus active et donc plus invalidante mais qu’a contrario ce sont eux qui, à 24 mois d’évolution, récupéraient le mieux d’après les critères de guérison établis par le PRINTO (78% contre 51% dans le groupe de DM présentant simplement une ré-exacerbation de la maladie). Si la prescription du méthotrexate est assez universelle, il n’en est pas de même pour les autres immunosupresseurs comme la ciclosporine.

Hasija R, et coll. Therapeutic approaches in the treatment of juvenile dermatomyositis in patients with recent-onset disease and in those experiencing disease flare: An international multicenter PRINTO study. Arthritis Rheum., 2011.63(10) : 3142-52. doi: 10.1002/art.30475.

La myasthénie auto-immune est due à un dysfonctionnement du système immunitaire. Elle est associée à une production d’auto-anticorps dirigés contre certains constituants de la jonction neuromusculaire. Une équipe franco-italienne a observé l’expression de protéines du virus Epstein-Barr (EBV) dans le thymus de personnes atteintes de myasthénie auto-immune contrairement au thymus de personnes sans myasthénie.
Dans un article publié en septembre 2011, cette même équipe a étudié les liens entre l’inflammation intrathymique chronique et l’infection EBV chez des patients atteints de myasthénie auto-immune. Elle a mis en évidence dans le thymus de ces patients, à la fois une surexpression de gènes impliqués dans la réponse inflammatoires et immunitaires, et une infection intrathymique active par l’EBV. Ces résultats renforcent l’hypothèse que l’infection par EBV pourrait activer ou renforcer la réponse auto-immmune dans le thymus dans la myasthénie auto-immune.

Cavalcante P, et coll. Inflammation and epstein-barr virus infection are common features of myasthenia gravis thymus: possible roles in pathogenesis. Autoimmune Dis., 2011. 2011 : 213092.

La maladie de Pompe ou glycogénose musculaire de type II est une des myopathies métaboliques les plus fréquentes. Elle se manifeste parfois très précocement (forme néonatale infantile) ou plus tardivement (forme juvénile ou forme de l’adulte). Elle est due à l’accumulation de glycogène notamment dans les fibres musculaires. Des mutations du gène codant l’alpha-glucosidase, une enzyme lysosomale, en sont la cause. Le phénotype est, à des degrés divers de sévérité, musculaire (avec une atteinte plutôt proximale), respiratoire et le échéant cardiaque (chez le nourrisson pour l’essentiel).
Dans un article publié en septembre 2011, des auteurs néerlandais et nord-américains font état d’un nouvel outil d’évaluation destiné à mieux suivre l’évolution des patients, avec ou sans enzymothérapie substitutive. Le Quick Motor Function Test (ou QMFT, à ne pas confondre avec le QMT, NDLR), comporte 16 items cotés de 0 à 4 et nécessite 10 à 15 minutes pour sa passation. Il a été pré-testé avec succès chez 91 patients âgés entre 5 et 76 ans, atteints de maladie de Pompe et suivis au centre de référence de Rotterdam. Les tests de fiabilité (inter- et intra-observateur), les tests de validité et de sensibilité au changement se sont avérés positifs. Cet outil est donc considéré par ses auteurs comme validé et utilisable comme critère de jugement pour les essais thérapeutiques en cours ou à venir.

van Capelle CI, et coll. The quick motor function test: a new tool to rate clinical severity and motor function in Pompe patients. J Inherit Metab Dis., 2011 (Sept).

La dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss est une myopathie rare, touchant essentiellement les garçons, et dont le pronostic est avant tout cardiaque. Décrite dans les années 1960, cette maladie neuromusculaire récessive liée à l’X est due à des mutations situées dans le gène STA dans la région chromosomique Xq28. Ce gène code une protéine, l’émerine, localisée au niveau de la face interne de la membrane entourant chaque noyau de la cellule. L’atteinte musculaire est caractérisée par la présence de rétractions, souvent précoces, au niveau des coudes, des genoux, des chevilles et du rachis, et d’un déficit huméro-péronier. L’atteinte cardiaque se traduit habituellement par des troubles de la conduction avec nécessité d’implanter un pace-maker.
Dans un article publié en octobre 2011, des cliniciens italiens rapportent les données cliniques et iconographiques d’une famille étendue dans laquelle cinq hommes (quatre frères et un cousin) étaient atteints de dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss et où sept femmes étaient transmettrices obligatoires. L’IRM musculaire a mis en évidence chez plusieurs patients une atteinte, quelque peu inattendue, des muscles de la loge postérieure de jambe et notamment du muscle soléaire, sans corrélation clinique en termes de force. Concernant le phénotype cardiaque, un des patients a présenté un épisode de tachycardie ventriculaire prolongée nécessitant l’implantation d’un défibrillateur implantable, ce qui constitue une première dans les dystrophies musculaires d’Emery-Dreifuss.
 
Carboni N, et coll. Cardiac and muscle imaging findings in a family with X-linked Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Neuromuscul Disord., 2011 (Oct).

La maladie de Steinert ou dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la plus fréquente des maladies neuromusculaires chez l’adulte. Transmise de manière autosomique dominante, elle est due à une expansion pathologique de triplets nucléotidiques de type CTG dans le gène DMPK. Outre les muscles squelettiques et cardiaque, cette maladie systémique touche le cristallin, les phanères et les glandes endocrines. Les patients atteints de DM1 présentent très fréquemment des signes cliniques et/ou biologiques en rapport avec un syndrome métabolique (perturbations du bilan lipidique, diabète gras, résistance à l’insuline, ...).
Dans un article publié en septembre 2011, des chercheurs de l’Université de Naples se sont intéressés à une hormone naturelle secrétée par le tissu adipeux et appelée adiponectine. Elle aurait des vertus anti-inflammatoire, anti-diabétique, préviendrait la survenue d’artériosclérose et pourrait être un marqueur indirect de ces facteurs de risque métabolique dans la DM1. A cet effet, les chercheurs ont procédé à des dosages sanguins de cette hormone, mais aussi de ses métabolites (apparaissant avec un haut poids moléculaire en Western-Blot), chez 21 personnes atteintes de DM1 et chez 82 sujets sains. Il apparaît clairement que l’adiponectine et ses formes oligomériques sont fortement diminuées chez les patients DM1 avec une corrélation inverse, par exemple, pour le taux sanguin de triglycérides. Ce dosage pourrait donc constituer dans cette population, un indicateur de risque utile pour le suivi et permettrait d’ouvrir des perspectives thérapeutiques (ciblées sur l’adiponectine).

Daniele A, et coll. Decreased concentration of adiponectin together with a selective reduction of its high molecular weight oligomers are involved in metabolic complications of myotonic dystrophy type 1. Eur J Endocrinol., 2011 (Sept).

Des mutations dans les gènes codant le collagène VI sont à l’origine de la dystrophie musculaire congénitale (DMC) d’Ullrich, la myopathie de Bethlem ou des phénotypes intermédiaires. Des études chez l’animal ont montré que les fibres musculaires atteintes étaient le siège d’une mort prématurée liée à un dysfonctionnement des mitochondries et qu’un traitement par ciclosporine A, un immunosuppresseur, était capable d’empêcher ce dysfonctionnement. En 2008, une équipe italienne a publié les résultats encourageants d’une étude clinique pilote conduite chez 4 patients atteints de DMC d’Ullrich et un de myopathie de Bethlem traités par ciclosporine A pendant un mois.
En octobre 2011, cette même équipe a publié les résultats du traitement à long terme (entre 1 et 3,2 ans) par ciclosporine A de 6 patients atteints de DMC d’Ullrich. Si ce traitement à long terme a été bien toléré et n’a pas montré d’efficacité sur les muscles respiratoires des patients, la force musculaire des membres a été améliorée chez 5 des 6 patients. Les tests fonctionnels moteurs (test de marche de 6 minutes,…) n’ont pas été améliorés. Dans les fibres musculaires, le dysfonctionnement des mitochondries a été corrigé et le taux de mort prématurée des cellules, réduit.

Merlini L, et coll. Cyclosporine a in ullrich congenital muscular dystrophy: long-term results. Oxid Med Cell Longev., 2011;2011 : 139194.