La myopathie centronucléaire autosomique dominante (CNM) est une myopathie congénitale rare caractérisée par une centralisation anormale des noyaux des fibres musculaires, dont les mécanismes physiopathologiques sont encore largement ignorés et pour laquelle il n’existe pas de traitement. Notre groupe a identifié les premières mutations responsables de la maladie dans le gène codant la dynamine 2 (DNM2) (Bitoun et al, 2005). Les objectifs de notre groupe sont de poursuivre la caractérisation de cette pathologie au niveau clinique et morphologique, d’étudier les relations génotype/phénotype, d’identifier les fonctions de la DNM2 dans le muscle sain, d’élucider les mécanismes physiopathologiques en relation avec les mutations identifiées pour être en mesure d’élaborer et de tester des stratégies thérapeutiques.

Les patients atteints de CNM liée à la DNM2 présentent une faiblesse musculaire diffuse avec cependant une grande variabilité allant de formes sévères néonatales jusqu’à des formes adultes moins graves. L’analyse des biopsies musculaires de ces patients montre une centralisation anormale des noyaux des fibres musculaires associée à une atrophie et une prédominance des fibres lentes de type 1 et la présence de travées sarcoplasmiques qui irradient des noyaux centraux vers la périphérie de la fibre musculaire donnant un aspect caractéristique en « rayon de roue ». En collaboration avec les cliniciens de l’Institut et l’unité de Morphologie de NB Romero, nos travaux récents ont significativement contribués à l’identification de mutations de la DNM2 et leur caractérisation au niveau clinique et morphologique (Bitoun et al, 2009a ; Jeub et al, 2008 ; Bitoun et al, 2007 ; Fischer et al, 2006) ainsi qu’à la caractérisation des formes de CNM non liées à la DNM2 (Bevilacqua et al, 2009 ; Claeys et al, 2010).

La DNM2 est une GTPase de haut poids moléculaire, ubiquitaire, principalement impliquée dans la formation de vésicules membranaires. Elle intervient dans l’endocytose dépendante de la clathrine ou de la cavéoline ainsi que dans les processus d’internalisation indépendant de ces deux protéines. Elle participe également au trafic membranaire intracellulaire par la formation de vésicules à partir des endosomes et de l’appareil de Golgi ainsi que dans la régulation de la dynamique du cytosquelette d’actine et de microtubules (Durieux et al, 2010). Les mutations de la DNM2 peuvent donc avoir de nombreuses conséquences fonctionnelles. D’une part, nous avons montré un défaut d’adressage de formes mutantes de la DNM2 au centrosome, le centre d’organisation des microtubules, dans des fibroblastes transfectés (Bitoun et al, 2005). D’autre part, une étude récente nous a permis de démontrer que la surexpression de mutants de la DNM2 dans des cellules COS7 induisaient un défaut d’endocytose dépendante de la clathrine (Bitoun et al, 2009b). Afin de comprendre les mécanismes physiopathologiques in vivo, nous avons développé le premier modèle de souris transgéniques pour la DNM2. Ce modèle Knock-In, qui exprime de façon constitutive une mutation retrouvée chez les patients, est actuellement en cours d’étude. Au delà des mécanismes physiopathologiques de la maladie, ce modèle nous permettra également de déterminer le rôle de la DNM2 dans le muscle, en particulier dans les processus de trafic membranaire intracellulaire encore largement ignorés.